INMUNODEPRESORES, TOLERÓGENOS E INMUNOESTIMULANTES

 La respuesta inmune 

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno especifico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno.  

Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionando como, células auxiliares, citolítica y reguladoras (supresoras). 

Inmunosupresión 

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar las respuestas inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

• Glucocorticoides
• Ingibidores de calcineurina
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos
• Biológicos (anticuerpos)

Las preparaciones de anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidas tanto en las células T como en las células B o contra las citocinas como las TNF-α son terapias importantes que proporcionan una oportunidad para las vías de objetivos inmunes más específicamente.

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos

La terapia de trasplante de órganos se organiza en torno a 5 principios generales.

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tiempo de sangre ABO para la donación de órganos. 
2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto.
3. Emplee protocolos de fármacos de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; que requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido para mantener la inmunosupresión a largo plazo. 
4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad del medicamento y la infección. 
5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios.  

Glucocorticoides

Como fármaco inmunosupresores en la década de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos. La prednisona, prednisolona y otro glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes. 

Existen numerosas indicaciones terapéuticas para los glucocorticoides. Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo del trasplante. Los glucocorticoides también son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea.  

El uso amplio de los glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, mala cicatrización de las heridas. 

Inhibidores de la calcineurina 

Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimús, los cuales se orientan en las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR. 

Tacrolimús

Es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida a un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido a la mayoría de los centros de trasplante. 

El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de aloinjerto de órganos solidos de una manera similar a la ciclosporinas y de forma extraoficial como tratamiento de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las concentraciones "terapéuticas" de la ciclosporina.

Ciclosporina

La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos, producida por el hongo Beauveria nivea, que inhibe la actividad de la calcineurina.  La ciclosporina se puede administrar por vía oral o por una vía intravenosa.

Las indicaciones clínicas para la ciclosporina son el trasplante de riñón, corazón, y otros órganos; La ciclosporina generalmente se combina con otros agentes, especialmente glucocorticoides y azatioprina o micofenolato.  

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús 

El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclicas producidas por Streptomyces hygroscopicus. 

Esta indicada para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. El uso de sirolimús en pacientes con trasplantes renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento. 

Everolimús

Este fármaco esta aprobado por FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo de trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. 

Azatioprina

La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purina. 

La azatioprina esta indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa. El principal efecto secundario es la supresión de la médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos común) o anemia (poco común).

Microfenolato mofetilo

El microfenolato mofetilo esta indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante, y se utiliza caso siempre en combinación con glucocorticoides y un inhibidor de la calcineurina, pero no con azatioprina. 

Las principales toxicidades de MMF son hematológicas y GI: leucopenia, aplasia eritrocítica pura, diarrea y vómitos.

Inmunoterapia para la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante de la materia blanca del CNS mediada genéticamente, caracterizada por infiltración de células mononucleares en la materia blanca con la relativa desmielinización y la perdida de la axonal.