INTRODUCCIÓN A LA ENDOCRINOLOGÍA: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS

Endocrinología y hormonas

La endocrinología analiza la biosíntesis de las hormonas, sus sitios de producción, sus mecanismos de acción e interacción. El termino hormona es de origen griego y clásicamente se refiere a un mensajero químico que circula en los fluidos corporales y produce efectos específicos en las células distantes del punto de origen de la hormona. Las principales funciones de las hormonas incluyen la regulación del almacenamiento, la producción y la utilización de la energía. 

Las hormonas se pueden dividir en 2 clases:

• Hormonas que actúan predominantemente a través de receptores nucleares para modular la transcripción en células objetivo (p. ej. hormonas esteroides, hormona tiroidea y vitamina D). 
• Hormonas que típicamente actúan a través de receptores de membrana para ejercer efectos rápidos en las vías de transducción de señales (p. ej. hormonas peptídicas y de aminoácidos).

El eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino

Muchas de las hormonas endocrinas clásicas (p. ej. cortisol, hormona tiroidea, esteroides sexuales, GH) están reguladas por complejas interacciones recíprocas entre el hipotálamo, la adenohipófisis y las glándulas endocrinas. 

Las hormonas hipotalámicas se unen a receptores membranales en las células hipofisiarias y regulan la secreción de las correspondientes hormonas. Las hormonas hipofisiarias, que pueden considerarse como señales primarias, circulan a las glándulas endocrinas u otros tejidos, donde activan receptores específicos para estimular la síntesis y secreción de las hormonas endocrinas o ejercen otros efectos específicos del tejido.

El eje hipotalámico esta regulado por una retroalimentación positiva y negativa, lo cual permite un control preciso de los niveles hormonales. 

Hormonas hipofisiarias y sus factores de retención hipotalámicos

Las hormonas hipofisiarias se pueden clasificar en 3 grupos diferentes en función de sus características estructurales:

• Las hormonas derivadas de POMC incluyen corticotropina (ACTH) y α-MSH.
• La familia somatotrópica de hormonas incluye GH y PRL. En los humanos, la familia somatotrópica también incluye el lactógeno placentario. 
• Las hormonas glucoproteicas TSH (también llamadas tirotropina), LH (también llamadas luteinizante) y FSH (también llamadas folículo estimulante o folitropina). 

Hormona del crecimiento y prolactina

La hormona del crecimiento y la PRL son miembros estructuralmente relacionados de la familia de las hormonas somatotrópicas, comparten muchas características biológicas. Las somatotrofas, la lactotrofas y las células hipofisiarias que producen/secretan GH y PRL, respectivamente, son reguladas por una retroalimentación negativa. 

La PRL humana se sintetiza mediante lactotropas; una porción de la hormona secretada está glucosilada en un único residuo de Asn. En la circulación, se producen formas multiméricas de PRL, al igual que los productos de degradación de 16 y 18 kDa.

Bases moleculares y células de acción de GH y PRL

Todos los efectos de GH y PRL resultan de sus interacciones con receptores membranales específicos en los tejidos objetivo. Los receptores para GH y PRL pertenecen a la superfamilia de receptores de citocinas y comparten similitudes estructurales con los receptores de leptina, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y varias interleucinas. 

Efectos fisiológicos de GH y PRL

El efecto fisiológico más sorprendente de GH es la estimulación del crecimiento longitudinal de los huesos, aumenta la densidad mineral ósea después de que las epífisis se hayan cerrado, aumenta la masa muscular, aumenta la tasa de filtración glomerular y estimula la diferenciación de preadipocitos en adipocitos. 

Farmacoterapia de los trastornos de GH y PRL

Tratamiento de exceso de la hormona del crecimiento

La modalidad de tratamiento inicial en gigantismo/acromegalia es la eliminación selectiva del adenoma mediante cirugía transesfenoidal. La radiación y los medicamentos que inhiben la secreción o acción de GH se administran si la cirugía no da como resultado la curación.

Análogos de somatostatina 

El desarrollo de análogos sintéticos de SST ha revolucionado el tratamiento médico de la acromegalia. El objetivo del tratamiento es disminuir los niveles de GH a menos de 2.5 ng/mL después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa y para llevar los niveles de IGH-1 dentro del rango normal para la edad y el sexo. 

• Octeótido. Ejerce acciones farmacológicas similares a las de SST. Es administrado por vía subcutánea 3 veces al día es 100% bioactivo; los efectos máximos se observan en 30 min.
• Lanreótido. Es un autogel y es un análogo de SST octapéptido de acción prolongada que causa una supresión prolongada de la secreción de GH cuando se administra por inyección subcutánea profunda cada 4 semanas. 

Tratamiento del exceso de la prolactina 

Las opciones terapéuticas para pacientes con prolactinomas incluyen cirugías transesfenoidal, radiación y tratamiento con agonistas del receptor DA que suprime la producción de PRL a través de la activación de los receptores D2. Debido a la muy alta eficacia de los agonistas del receptor DA, generalmente se considera el tratamiento de elección inicial, reservándose la cirugía y la radiación para pacientes que no responden o no toleran los agonistas del receptor DA. 

Trastornos clínicos del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

Los trastornos clínicos del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal se pueden manifestar como alteraciones en los niveles y efectos de los esteroides sexuales (hiper o hipofisarios) o como una alteración de la reproducción

La producción deficiente de esteroides sexuales como resultado de defectos hipotalámico o hipofisarios se denomina hipogonadismo hipogonadotrópico porque los niveles circulantes de gonadotropinas son bajos o indetectables. 

• Pubertad precoz
• Infantilismo sexual
• Esterilidad 

Tratamiento y diagnostico de los trastornos gonadales

GnRH y sus análogos agonistas sintéticos

Se ha usado un péptido sintético que comprende la secuencia nativa de GnRH, tanto diagnostica como terapéuticamente, en trastornos reproductivos humanos. Además, se han sintetizado y comercializado vatios análogos de GnRH con modificaciones estructurales. 

Análogos de antagonistas de GnRH 

• Ganirelix y cetrorelix. El acetato de ganirelix y el acetato de cetrorelix esta aprobados por la FDA para suprimir el aumento de LH y así prevenir la ovulación prematura en los protocolos de estimulación ovárica como parte de la tecnología de reproducción asistida. 
• Degarelix. El acetato degarelix esta aprobado por la FDA para el tratamiento de cancer de próstata avanzado. Este suprime los niveles de testosterona a 50 ng/dL o menos y reduce el antígeno prostático especifico más rápidamente que los agonistas de GnRH sin un aumento inicial de testosterona. 

Gonadotropinas naturales y recombinantes

Las gonadotropinas se usan tanto para el diagnostico como para la terapia en endocrinología reproductiva. La preparación de gonadotropinas originales para la terapia clínica se prepararon a partir de orina humana e incluyendo gonadotropina coriónica, obtenida de la orina de mujeres embarazadas, y menotropinas, obtenidas de la orina de mujeres posmenopáusicas

Usos diagnósticos

• Pruebas de embarazo. Durante el embarazo, la placenta produce cantidades significativas de hCC, que pueden detectarse en la orina materna.
• Tiempo de la ovulación. La ovulación ocurre aproximadamente 36 h despues del inicio del aumento de LH, Los niveles de LH en la orina se miden cada 12-24 h, comenzando en los días 10-12 del ciclo menstrual (suponiendo un ciclo de 28 días).
• Localización de la enfermedad endocrina. Las mediciones de los niveles plasmáticos de LH y FSH con radioinmunoanálisis específicos de la subunidad beta con útiles en el diagnostico de varios trastornos reproductivos. 

Hormonas reguladas por la neurohipófisis: oxitocina y vasopresina

Fisiología de la oxitocina 

La oxitocina se sintetiza como precursor más grande en las neuronas cuyos cuerpos celulares en el núcleo paraventricular y, en menor medida, el núcleo supraóptico en el hipotálamo. Las neuronas oxitocinadas que regulan el sistema nervioso automático se proyectan hacia las regiones del hipotálamo, tronco encefálico y medula espinal. 

Sitios de acción de la oxitocina

• útero
• Senos
• Cerebro

Uso clínico de la oxitocina

• Inducción del parto
• Aumento del parto disfuncional
• Prevención y tratamiento de la hemorragia posparto
• Terapia tocolítica para el parto pretérmino establecido